新葡的京集团网址关注丨《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》发布！强化MDT及个体化诊治理念

近日，《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》于《中华医学杂志》发布。《中国肢端肥大症诊治共识（2021 版）》是对2013版指南的修订，专家组结合国内外垂体腺瘤研究进展、肢大诊治的循证证据和我国国情，制定了肢端肥大症诊断、治疗和随诊的规范流程，提出早期筛查、倡导肢大并发症的规范诊治和长期随访，强化对肢大患者多学科合作诊疗（MDT）模式及个体化诊治的理念。本文主要分享药物治疗相关内容，文末附完整版指南下载链接。

一、肢大治疗的生化缓解和临床控制目标

肢大治疗的目标包括生化缓解和临床控制两个方面：

1.生化缓解：（1）血清GH水平下降至空腹或随机GH＜1.0 ug/L（如GH≥1.0 ug/L，需行OGTTGH抑制试验），OGTTGH 谷值＜1.0ug/L；（2）血清IGF1 水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围内。

2.临床控制：（1）腺瘤消除或者缩小，并防止其复发；（2）肢大的临床表现和特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善；（3）尽量保留腺垂体功能，已有腺垂体功能减退的患者应给予相应靶腺激素的替代治疗。

二、肢大的治疗流程

手术、放疗和药物是肢大的治疗方法。需兼顾治疗的安全性、疗效的最大化及垂体功能的保护，结合患者的具体情况制定个体化治疗方案。

肢大患者需要结合病情由垂体腺瘤MDT团队制定治疗方案。需考虑的因素有：（1）是否具备内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科和病理科专家组成的MDT小组；（2）患者垂体腺瘤激素过量分泌、侵袭性以及视功能等颅神经受损害程度；（3）患者就诊时的肢大相关并发症及其程度；（4）患者的治疗诉求。所有治疗方案应以力争将GH和IGF1分泌缓解到正常水平为目标。在争取获得生化缓解和解除腺瘤压迫的同时，MDT小组需为每例患者权衡治疗风险和获益、治疗禁忌证和不良反应。

在治疗流程中多数患者以手术作为一线治疗。如果手术未能达到生化缓解和临床控制，则可接受药物治疗或者放疗。选择药物治疗的患者如最大剂量的长效生长抑素受体配体（SRLs）或多巴胺受体激动剂（DAs）仍不能有效临床控制或没有条件接受长期药物治疗的患者，则应根据患者的临床病情，考虑进行放射治疗，或者再次手术。部分患者伴有心脏和呼吸系统的严重并发症，可术前使用SRLs 治疗12~24 周，降低GH 和IGF1水平，并改善并发症，为手术创造条件。少数患者因手术风险或禁忌证可以长期使用药物治疗。

三、肢大的药物治疗方法

治疗肢大的药物包括SRLs、DAs和GH受体拮抗剂（GHRA）三大类，主要用于手术后未缓解患者的治疗。对于腺瘤侵犯海绵窦、预期手术无法完全切除达生化缓解且无腺瘤压迫症状的患者，不能耐受手术的患者（如因气道问题麻醉风险高、严重肢大并发症如心功能衰竭、重度高血压和未控制的糖尿病等患者），拒绝手术的患者，也可首选药物治疗。 

1.SRLs

目前国内可选的长效SRLs包括醋酸奥曲肽微球（每支20 mg/30 mg，每4周注射一次）、醋酸兰瑞肽（每支40 mg，每2周注射一次）、醋酸兰瑞肽缓释注射液（每支60/90/120 mg，每4周注射一次），国外已上市的SRLs还有长效帕瑞肽（每支40/60 mg，每4周注射一次）。

SRLs治疗可显著改善肢大常见症状，如头痛、多汗和关节痛等，40%~70% 肢大患者治疗后GH和IGF1水平达标，70%~80%患者腺瘤体积缩小超过20%。同时肢大患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症显著改善。SRLs疗效在治疗后3~6月显著，缩短药物治疗间隔或增加药物剂量，GH 和IGF1水平可能会有进一步下降。

➤SRLs治疗肢大患者的时机：

（1）一线治疗：因肢大并发症严重不能耐受手术或麻醉高风险的患者，预期手术无法完全切除达生化缓解但无腺瘤压迫症状的侵袭性大腺瘤患者，以及拒绝接受手术治疗、但经过多学科讨论后可首选药物治疗的患者。SRLs治疗后达到生化缓解，且腺瘤显著缩小的患者可长期维持治疗。对SRLs治疗不能缓解、但具备手术条件的患者仍应积极进行手术治疗，仍不能耐受手术的患者可考虑接受放射治疗和（或）药物联合治疗。 

（2）手术前短期治疗：目前不推荐手术前对所有患者常规应用SRLs治疗，对于有严重肢大并发症的患者，术前3~6个月SRLs短期治疗能显著降低血清GH和IGF1水平，联合对症治疗改善肢大并发症，可显著降低麻醉和手术风险，为手术创造条件。SRLs治疗能改善患者心血管功能，包括降低心率、血压，减少左心室室壁厚度，增加射血分数等。对重度咽部软组织肿胀、睡眠呼吸暂停及高输出量性心力衰竭的肢大患者应用SRLs术前治疗，可降低手术风险。同时部分患者的腺瘤体积缩小，可能提高术后生化缓解率。临床研究结果显示，术前SRLs治疗可显著提高GH腺瘤手术初始疗效，其生化缓解率较直接接受手术的患者显著提高，然而两组间的长期疗效并无显著差异。目前仍需要进一步开展高质量的多中心、大样本、前瞻性研究来证实术前使用SRLs 的远期获益。

（3）术后腺瘤残留的治疗：仍有腺瘤残留的部分患者，术后不能达到生化缓解时可考虑接受SRLs治疗。

（4）放射治疗后的过渡治疗：放疗起效较慢，在放疗效果充分显现前，可选用SRLs进行过渡期内治疗。GH和IGF1生化缓解后可逐渐延长注射间隔或降低剂量直至逐步停用。

➤SRLs治疗疗效监测和剂量调整：SRLs治疗期间应监测患者血清IGF1和空腹GH水平判断药物疗效。常规治疗3~6月不能达标者，可增加药物剂量或缩短注射间隔。仍不能达到生化缓解者，可考虑联合DAs 或GHRA 治疗；亦可考虑选择放射治疗。

➤SRLs治疗疗效监测和剂量调整：SRLs治疗期间应监测患者血清IGF1和空腹GH水平判断药物疗效。常规治疗3~6月不能达标者，可增加药物剂量或缩短注射间隔。仍不能达到生化缓解者，可考虑联合DAs或GHRA治疗；亦可考虑选择放射治疗。

2.DAs

通过与GH腺瘤细胞表面多巴胺受体D2（D2R）结合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隐亭和卡麦角林。对于术后未达到生化缓解而血清IGF1水平仅轻度升高的肢大患者，可试用DAs单药治疗。

3.GHRA

培维索孟（PEG）通过竞争性地与GH受体结合而阻断GH刺激IGF1生成作用，从而缓解肢大相关的临床症状，并非直接作用于垂体腺瘤。目前该类药物尚未在国内上市。PEG可使超过半数肢大患者血清IGF1水平恢复正常，可作为术前并发症控制、术后腺瘤残留、放射治疗或SRLs治疗效果欠佳的备选治疗。治疗过程中需关注药物安全性，密切监测肝功能、腺瘤体积及视力视野。

4.药物联合治疗

采用SRLs治疗后部分有效但未达到生化缓解的肢大患者，联合使用作用机制不同的药物可提高患者的生化缓解率。SRLs与DAs联合或与PEG联合治疗都是可以选择的治疗方案。

小结

肢端肥大症作为一种复杂的内分泌代谢疾病，其诊治需要内分泌科、神经外科、放疗科、放射影像科、眼科、病理科和妇产科等多学科共同参与。MDT的诊疗模式能极大地推动肢大诊治的规范化、精准化和个性化。协作诊疗能够提高肢大患者临床控制率、生化缓解率，提高患者生活质量，改善和缓解相关并发症并降低病死率。

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http://guide.medlive.cn/guideline/23838

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