新葡的京集团网址关注丨应用奥曲肽联合伊维莫司治疗侵袭性复发脑膜瘤有意义
脑膜瘤是颅内常见的肿瘤之一，来源于脑膜上皮性蛛网膜细胞，也可原发于少见的非脑膜组织，约80%为良性（WHO分级Ⅰ级），17%~25%具有侵袭性（WHO分级Ⅱ、Ⅲ级）。大部分脑膜瘤因为占位效应或功能障碍而被发现；随着人们健康观念的提升，偶然发现者增多。
目前，鞍旁脑膜瘤手术风险大、全切除率低、复发率高。有研究认为切除程度是影响肿瘤复发的主要因素。近年来，随着放疗的发展，影像学发现的鞍旁脑膜瘤立体定向放疗被推荐为一线治疗。本文就鞍旁脑膜瘤最新的治疗进展做一综述，为临床治疗提供参考。
1.解剖结构
鞍旁又叫副鞍区，位于蝶鞍以外，包括垂体柄、视神经管、海绵窦、前床突、岩斜区及Meckel腔等结构。鞍旁结构没有确切定义，稍远的鞍结节、蝶骨嵴、斜坡是否归为副鞍区不是很明确。副鞍区富含丰富的神经血管结构，是颅底重要的解剖区，比较复杂的结构主要是海绵窦及Meckel腔。海绵窦是位于蝶鞍两侧的不规则腔隙样结构，跨越颅前、中窝底，含有颈内动脉以及丰富的静脉血管。
2.流行病学及症状
脑膜瘤起源于脑膜上皮性蛛网膜细胞，是中枢神经系统常见的良性肿瘤，其中鞍旁脑膜瘤约占15%。大部分鞍旁脑膜瘤生长缓慢，早期不易发现，而当出现症状时，肿瘤已侵扰颅神经、血管甚至侵袭颅骨，为治愈肿瘤增加了困难。不同部位的鞍旁脑膜瘤可能会引起特定的神经受累症状。
海绵窦的脑膜瘤可导致动眼神经麻痹；Meckel腔脑膜瘤可引起三叉神经分布区感觉减退或神经痛；海绵窦侧壁及蝶骨翼内侧的脑膜瘤可伴有癫痫、头痛、神经认知功能障碍及语言障碍等症状；前床突及鞍上脑膜瘤可致视力减退；岩斜区脑膜瘤可累及外展神经、面神经或听神经出现相应神经麻痹的症状。
3.神经病理学
病理学检查可确定肿瘤性质、分型、分期，脑膜瘤被WHO分为3大类15种。而鞍旁脑膜瘤位于颅底中线上，多为良性脑膜瘤（WHO分级Ⅰ级），但是少见的分泌性脑膜瘤及恶性脑膜瘤，如透明细胞脑膜瘤在鞍旁多发，并且女性多见。脑膜瘤存在基因突变，主要是非Ⅱ型神经纤维瘤病基因（neurofibromatosis type 2，NF2）突变和NF2突变。
4.治疗
4.1 保守治疗
目前，多数学者认为除了无症状的鞍旁脑膜瘤可选择保守治疗之外，其他情况大多建议手术或者放疗。但是鞍旁脑膜瘤的自然史和凸面脑膜瘤不同。Amelot等对53例海绵窦脑膜瘤随访10年，发现无症状者10年后仍无症状，肿瘤无生长者占83%，故认为海绵窦内脑膜瘤大多是静止的，即使出现动眼神经麻痹也可行保守观察。
4.2 手术治疗
手术仍是治疗鞍旁脑膜瘤的主要方法，但是手术风险需全面评估，以使病人获益。切除床突、海绵窦脑膜瘤主要采用翼点或者扩大翼点入路，如肿瘤弥散也可采用额颞眶颧入路、扩大颅中窝底入路，根据开颅方式的不同进入海绵窦内的方法可选择外侧入路、上方入路或下方入路。
位于岩斜区及Meckel腔的脑膜瘤，可选择前方-翼点入路、侧方-乙状窦前或颞下入路、后方-乙状窦后入路。鞍结节、蝶骨平台及鞍膈脑膜瘤，则根据肿瘤情况和术者经验，可选择翼点入路、关键孔入路、单侧额下入路、眶上入路、半球间入路和经鼻内镜入路等。
鞍旁脑膜瘤完全切除受多种因素影响，如肿瘤级别、位置、质地、是否侵袭骨质、是否包绕重要神经血管等。研究表明脑膜瘤切除程度及病理结果是术后复发的独立危险因素。因此，争取全切除肿瘤是减少术后复发的重要手段。术前充分的影像学评估，了解肿瘤侵袭的范围以及肿瘤与颈内动脉、颅神经的关系。术中必要的骨质切除，如蝶骨嵴、前床突、岩尖等磨除扩大手术操作空间，阻断肿瘤血供，利用各神经间隙分块或完整切除肿瘤。
术中早期明确颈内动脉的位置是减少颈内动脉误伤的重要步骤，也是全切除肿瘤的基础。术中超声、术中导航、术中MRI等影像技术的融合，有助于减少颈内动脉损伤，为全切除肿瘤创造条件。因此，应根据肿瘤的位置个体化选择手术入路，以达到最大化的肿瘤暴露及对神经血管的保护，并在减少并发症的同时尽可能全切除肿瘤。
4.3 放疗
鞍旁脑膜瘤及其术后残余瘤组织可经采用放疗，主要有普通放疗、离子束治疗、立体定向放疗等。WHO分级Ⅰ级非侵袭性脑膜瘤术后残余组织可定期复查；具有侵袭性的WHO 分级Ⅰ级脑膜瘤、WHO分级Ⅱ级脑膜瘤（包括透明细胞脑膜瘤）和WHO分级Ⅲ级脑膜瘤则需要系统性放疗。
4.4 化疗
侵袭性及恶性鞍旁脑膜瘤复发风险大，往往依靠手术和放疗并不能根治。学者们对脑膜瘤的化疗进行了多种尝试，但因脑膜瘤绝大部分是生长缓慢的良性肿瘤，很难区分化疗药物对肿瘤的影响。Castelo-Branco等报道复发性脑膜瘤受卡麦角林治疗反应良好，主要机制是通过激活多巴胺受体起作用。有学者报道生长抑素类似物奥曲肽通过抗血管内皮生长因子治疗脑膜瘤有效，进一步研究证实通过应用奥曲肽联合伊维莫司治疗侵袭性复发脑膜瘤有意义。
另外的研究显示血管内皮生长因子特异性单克隆抗体贝伐单抗可使脑膜瘤体积缩小，延长无进展生存期。Kelay等报道舒尼替尼（一种血管内皮生长因子受体抑制剂）治疗进行性非典型性和间变性复发脑膜瘤的Ⅱ期临床研究，显示其能延长无进展生存期，但毒副作用较大。
针对鞍旁脑膜瘤的靶向治疗也在研究中，主要是针对非NF2突变，如ATK1突变。研究发现WHO分级Ⅲ级脑膜瘤免疫检查点程序性死亡配体-1（programmed cell death - Ligand 1，PD-L1）呈高表达。Li等研究显示针对PD-L1/PD-1通路的免疫检查点抑制剂能够抑制高级别脑膜瘤的生长。欧洲神经肿瘤学会（EANO）不推荐特定药物用于治疗脑膜瘤，而美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐3类用于脑膜瘤的药物治疗，包括α-干扰素、生长抑素受体激动剂和血管内皮生长因子抑制剂。
对手术及放疗效果差的鞍旁脑膜瘤，可尝试以上药物治疗。综上所述，鞍旁脑膜瘤解剖结构复杂，手术操作空间有限，侵袭血管、神经及骨质的脑膜瘤无法完全切除，而辅助放疗能够延长未全切除病人的生存期。
近年来，内窥镜手术治疗部分鞍旁病变取得了不错的疗效，但手术并发症并没有减少，经颅手术仍是处理鞍旁病变的主要手段。影像学诊断的鞍旁脑膜瘤或可选择放疗或者姑息治疗，而恶性鞍旁脑膜瘤术后需积极行系统性放疗。随着对脑膜瘤基础研究及免疫应答研究的进展，或许能找到对治疗鞍旁脑膜行之有效的药物。
参考文献：刘晗,连海伟,刘仁忠.鞍旁脑膜瘤的诊治研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2021,26(05):374-376.
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